Ретатрутидні домішки

Ретатрутидні домішки|Посилання на домішки ритаглутиду|Спеціальний синтез домішок і перевірка структури|Наука-Пептид

Контроль домішок ритаглутиду - для розробки аналітичних методів, досліджень якості, подання генеричних препаратів у науку-Peptide забезпечує спеціальний синтез домішок, пов’язаних з ритаглутидом, зокрема відсутні пептиди, окислені домішки, випадіння жирних кислот, димери тощо, із даними структурного підтвердження для підтримки ваших досліджень профілювання домішок. Ласкаво просимо до нас. Ласкаво просимо до нас.

Retatrutide Purities (Retatrutide) протягом останніх двох років був у вогні триагоністом GLP-1/GIP/глюкагону, і його ефект зниження ваги навіть сильніший, ніж ефект симеоглутиду. Вітчизняні генеричні компанії пептидів дивляться на це, термін дії патенту закінчується, хто першим захопить перший генерик, той зможе з’їсти великий шматок ринку.

 

Однак для створення генеричних препаратів якісне дослідження є основним. Аналіз спектру домішок, продукти контролю домішок, валідація методу, жоден з яких не може бути відсутнім у інформації про реєстрацію. Ретаротид - це великий пептид з 39 амінокислотами та двома бічними ланцюгами жирних кислот. У процесі синтезу може утворюватися більше домішок, ніж у звичайних пептидах - відсутні пептиди, окислені домішки, димери, продукти виділення жирних кислот, кожне з яких необхідно очистити.

 

Ми в Science-Peptide накопичили великий досвід у синтезі складних пептидних домішок. У нас є набір процесу підготовки домішок спеціально для модифікованих пептидів з довгим ланцюгом, таких як ритаглутид. Ми можемо налаштувати синтез різних засобів контролю домішок ритаглутиду відповідно до ваших потреб із даними структурного підтвердження та допоможемо вам встановити метод, щоб ви мали чітке уявлення під час подання.

Ритаглутид є великою молекулою, процес синтезу складний, і джерело домішок також складне. Коли ми проводимо дослідження домішок, ми в основному зосереджуємось на таких категоріях:

Відсутній пептид
Не-сполучення однієї чи кількох амінокислот під час синтезу є найпоширенішою домішкою процесу. Різні позиції відсутнього пептиду мають різну полярність і потребують локалізації за допомогою ВЕРХ. Наприклад, якщо відсутній лізин у положенні 15 або якщо відсутня амінокислота в кінці ланцюга жирної кислоти, час утримання буде зовсім іншим, але без контролю ви не знаєте, який пік.

Окислювальні домішки
Met легко окислюється до сульфоксиду, що змінює його полярність і впливає на тест на чистоту. Оскільки Met присутній у послідовності ретаротиду, окислені домішки є важливим елементом контролю. Іноді окислені піки з’являються через деякий час, тому ми повинні стежити за цим.

Димери/полімери
Під час синтезу або зберігання дві або більше молекул об’єднуються дисульфідними зв’язками або не-ковалентними взаємодіями та є ключовими домішками в речовині. Подвоєння молекулярної маси димеру часто є великим піком на ВЕРХ і його необхідно контролювати.

Продукти виділення жирних кислот
Ретаротид містить два бічні ланцюги жирної кислоти (наприклад, октадекандионову кислоту), і ця модифікація може бути частково видалена під час синтезу або зберігання, в результаті чого жирна кислота-видаляє домішки. Структура цього типу домішок настільки відрізняється від основного піку, що для її визначення потрібен спеціальний контроль. Ми зіткнулися з клієнтом, який проводив дослідження стабільності, після місяця зберігання з’явився пік, а потім ми виявили, що жирна кислота впала з половини піку.

Дезамідовані домішки
Аспарагін (Asn) і глутамін (Gln) легко дезамідуються в кислотних або нагрітих умовах з утворенням ізомерів. Ці домішки часто виявляються під час тестів на примусову деградацію, і їх слід контролювати.

Діастереоізомери
Під час -синтезу з довгим ланцюгом окремі амінокислоти можуть зазнавати рацемізації, у результаті чого утворюються діастереоізомери, які необхідно виявляти за допомогою хіральної хроматографії або спеціальних методів. Хоча вміст, як правило, невисокий, експерти запитають про нього, коли він буде заявлений.

Багато з цих домішок недоступні на ринку і потребують спеціального синтезу. Ми зробили багато проектів з налаштування домішок ритаглутиду, і ми охопили вищевказані категорії.

Делеція пептидного ряду
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 15 is missing, or the amino acid at the end of the fatty acid chain is missing. We can synthesize them according to your impurity profile, and the purity is usually >95% з MS. Клієнт попросив нас синтезувати набір із 12 відсутніх пептидів від N-кінці до C-кінці, і ми зробили їх усі.

Окислювальні домішки
Met in Retarotide is oxidized to sulfoxide, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the control product in oxidized state. The purity of the product is >95%, і ми можемо надати спектр MS для підтвердження ступеня окислення. Окислення є поступовим процесом, і ми можемо досягти домінування сульфоксиду з невеликою кількістю побічних-продуктів.

димер
Димери, утворені перехресним{0}}зв’язуванням або не-ковалентною взаємодією, можуть бути отримані різними методами, виділені та очищені для отримання контролів високої чистоти. Молекулярна маса димера вдвічі перевищує молекулярну масу основного піку, відомого за допомогою МС. Деякі клієнти просили димер для перевірки методу, і ми дали їм 98% чистоти.

Продукти виділення жирних кислот
Це домішка, характерна для ретарутину. Ланцюги жирних кислот можуть бути частково розірвані або повністю відокремлені, що призводить до появи низки пов’язаних домішок. Ми можемо синтезувати різноманітні варіанти з відсутніми або скороченими жирними кислотами, щоб допомогти вам точно визначити розташування цих домішок. Найскладніший випадок, який ми коли-небудь робили, — коли клієнт попросив нас синтезувати варіант ланцюга жирної кислоти з відсутністю шести атомів вуглецю, і ми це зробили.

Дезамідовані домішки
Для сайтів Asn і Gln у послідовності ми можемо підготувати контролі дезамідованих домішок шляхом примусової деградації або цілеспрямованого синтезу. Різниця в молекулярній масі після дезамідування становить лише 1, тому розрізнити їх за допомогою MS нелегко, і необхідно використовувати спеціальні хроматографічні умови, які ми можемо узгодити.

Інші індивідуальні домішки
Якщо під час дослідження ви виявите нову невідому домішку, ми допоможемо вам проаналізувати структуру та синтезувати її. Надішліть нам зразок, ми зробимо аналіз LC-MS, припустимо структуру, потім спрямований синтез, а потім порівняємо час утримування та мас-спектр, щоб підтвердити згоду. Ми проводили цей процес багато разів, і рівень успіху досить високий.

Розробка та валідація аналітичного методу
Під час налаштування методу ВЕРХ або РХ-MS потрібен контроль домішок для перевірки локалізації, розділення, лінійного діапазону та відновлення. Без контролю у перевірці методу бракує частини. Багато клієнтів просять нас спочатку зробити кілька ключових домішок, щоб налаштувати метод, а потім повільно доповнити решту.

Гетерогенна мас-спектрометрія
Коли декларується генеричний препарат, необхідний комплексний якісний і кількісний аналіз технологічних домішок і продуктів розпаду. Розташування, вміст і структура кожної домішки повинні бути підтверджені контрольним продуктом. Ми бачили, що декларація інформації була надіслана для компенсації, у дев’яти випадках із десяти домішки цієї частини не зрозуміли.

Дослідження стабільності
Під час-тестів довгострокової стабільності та прискорених тестів необхідно визначити, які продукти деградації є домінуючими та яка тенденція вмісту. За допомогою контролю домішок можна точно визначити кількість і контролювати. Коли клієнт перевіряв стабільність препарату Ritaglutide, було виявлено, що пік деградації зростає дуже швидко в прискорених умовах, тому ми проаналізували його за допомогою MS і синтезували, щоб підтвердити структуру, а потім клієнт із полегшенням повідомив нам про це.

Тестування випуску партії
Після комерціалізації кожну партію АФІ або рецептури необхідно перевірити на відповідну речовину. Контроль домішок є важливим інструментом для тестування випуску. Без цього ви не можете сказати, хто пік і скільки він коштує.

Інформація про генеричні декларації лікарських засобів
Дослідження домішок є ключовим розділом інформації про реєстрацію. Надання повного аналізу профілю домішок і контрольних даних може значно знизити ризик оцінки питання про компенсацію. Експерт, який декларує інформацію, у вас є повний набір продуктів для контролю домішок, повні дані, набагато простіше.

Випадок 1: фармацевтична компанія, програма генеричних препаратів ритаглутиду
Вони розробляють загальну версію ритаглутиду, і їм потрібен був повний набір засобів контролю домішок для валідації методу. Ми налаштували для них 8 домішок: 3 відсутні пептиди, 2 окислені домішки, 1 димер, 2 відлущені жирні кислоти. Чистота кожного з них була вище 95%, за даними MS. Керівник проекту сказав: «Ми не можемо купити ці домішки, і ми шукали кілька компаній, які не можуть цього зробити. Але ви змогли виготовити їх усі, і дані були повними, що було великою підмогою». Пізніше перевірка їхнього методу була успішно завершена, а також була завершена інформація про декларацію.

Випадок 2: компанія CRO, профіль домішок
Вони взялися за якісний дослідницький проект щодо реталютиду, який вимагав комплексного аналізу технологічних домішок. Вони надіслали нам зразки необроблених пептидів, і ми провели LC-MS-аналіз, визначили можливі структури кількох невідомих домішок, потім цілеспрямовано їх синтезували, а потім порівняли час утримування та мас-спектри, щоб підтвердити наявність трьох нових домішок. Клієнт використав ці дані для покращення спектру домішок і пройшов схвалення клієнта. Пізніше вони попросили нас зробити домішки інших видів.

Кейс 3: Дослідження стабільності, біотехнологічна компанія
Вони досліджували стабільність ритаглутиду та виявили, що кількість продукту розпаду швидко зростає в умовах прискорення, але вони не знали, що це таке. Ми проаналізували зразок за допомогою LC-MS і припустили, що це домішка дезамідування в певному місці Asn, а потім цілеспрямовано синтезували його та підтвердили порівнянням. Вони провели аналіз, використовуючи цей контроль, і точно відстежували тенденцію продукту розпаду. Коли було подано остаточний звіт, дані були дуже переконливими.

Retalutide є популярним продуктом, але дослідження домішок є делікатним завданням. Відсутні пептиди, окислені домішки, продукти відлущування жирних кислот потребують спеціального контролю для локалізації та кількісного визначення. Якщо ви проводите якісні дослідження або генерику ритаглутиду і потребуєте контролю домішок, будь ласка, не соромтеся поговорити з нами. Ми зробили багато роботи, ми знаємо, які домішки складні, і ми знаємо, як це виділити.