Цетрорелікс API CAS 145672-81-7

Цетрорелікс API CAS 145672-81-7|Цетрорелікс ацетат cGMP виробництва|Антагоніст GnRH API|Наука-Пептид

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - Антагоніст GnRH для контрольованої стимуляції яєчників у допоміжній репродукції. Наука-Пептид забезпечує відповідність цГМФ цетрореліксу ацетату зі зрілим процесом, чітким профілем домішок, підтримкою подання в Китаї-СШ-ЄС та авторизацією DMF. Ласкаво просимо зв’язатися з нами.

Цетрорелікс, як і Ганірелікс, є антагоністом GnRH, який використовується в циклах ЕКЗ для запобігання передчасній овуляції фолікулів. Їх часто порівнюють разом - Цетрорелікс має трохи довший-період напіврозпаду, його застосовують один раз на день і має плавну дію без «ефекту запалювання».

 

Цетрорелікс – декапептид, лінійний, без дисульфідних зв’язків. У послідовності є особлива амінокислота: D-Cit (D-тип цитруліну). Ця структура не зустрічається в природних пептидах, тому синтезується з використанням спеціалізованої сировини. Випускається у вигляді ліофілізованого порошку, який перед застосуванням розчиняють у розчиннику і вводять підшкірно.

 

Science-Peptide працює над пептидними API більше 20 років, і ми працюємо над цетрореліксом протягом багатьох років. Складність цього пептиду полягає у введенні D-Cit і диференціальній ізомеризації, викликаній декількома амінокислотами типу D-. На даний момент Cetrorelix acetate API може стабільно постачатися від грамів до кілограмів, і FDA DMF було подано, підтримуючи Китай, Сполучені Штати та Європу в заяві. У спектрі домішок є зрілі контрольні розчини для диференціальних ізомерів, відсутніх пептидів і окислених домішок.

Порівняно з Ganirelix, Cetrorelix не має модифікації ацилювання бічного-ланцюга, але замінює D-Lys (адамантанкарбоксилат) та інші структури в Ganirelix на D-Cit. Тому його синтез є відносно простішим (менше двох етапів модифікації бічного-ланцюга), але вимога зв’язку D-Cit є високою.

Основні клінічні застосування:

• Контрольована стимуляція яєчників (COS): використовується в циклах ЕКЗ для придушення ранніх піків ЛГ і запобігання ранній фолікулярній овуляції. Зазвичай починається на 5 або 6 день циклу стимуляції.
• У поєднанні з FSH: для більш контрольованого ефекту сприяння овуляції.
• Лікарська форма: ліофілізований порошок, перед застосуванням розчиняють розчинником.

З точки зору API, профіль домішок Cetrorelix зосереджується на диференціальних ізомерах (D-амінокислота до L-амінокислоти), D-Cit-пов’язані побічні-продукти (наприклад, деградація бічного-ланцюга цитруліну) і відсутні пептиди. Ми накопичили великий досвід у цих сферах.

1. Процес зрілий і D-Cit є ключовим
Труднощі в синтезі цетрореліксу полягають головним чином у кількох амінокислотах D-типу (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), а бічний ланцюг (група сечовини) D-Cit не стабілізується сильними кислотами. Стратегія, яку ми використали:

• Твердо{0}}синтез: стратегія Fmoc, зв’язування амінокислот типу D- протягом тривалих періодів часу, подвійне сполучення, якщо необхідно.
• D-Захист Cit: уникайте сильних умов розщеплення кислотою, вибираючи захисні групи-ланцюга, щоб запобігти деградації групи сечовини. Ми використовуємо Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH або подібну захисну групу, яка має добру стабільність під час розщеплення TFA.
• Очищення: для розділення диференційних ізомерів, відсутніх пептидів і продуктів розпаду D-Cit було проведено багато{0}}етапну ВЕРХ.
• Дані перевірки процесу: чистота стабілізувалася на рівні 99,0% або вище в послідовних партіях з диференціальною ізомерією<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Контроль якості з наголосом на диференціальній ізомерії та стабільності D-Cit
Кожна партія випускається для тестування відповідно до cGMP, що покриває вимоги USP/EP, при цьому ми приділяємо особливу увагу:

• Чистота: ВЕРХ більше або дорівнює 99,0%, фактична партія 99,2%-99,5%.
• Диференціальна ізомерія: амінокислоти типу D- можуть бути рацемічними. Ми розділили їх на фірмовій хіральній колонці з контролем<0.10%.
• D-Домішки розпаду Cit: наприклад, дезамінування бічного ланцюга цитруліну або продукти циклізації. Контролював при<0.15%.
• Відсутні пептиди: загальні відсутні сайти з контролем, загальна кількість відсутніх пептидів<0.5%.
• Окислювальні домішки: тирозин, триптофан у послідовності? Цетрорелікс не містить триптофану, але тирозин може окислюватися, контроль<0.10%.
• Ендотоксин:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Стабільність досягається як довгостроково, так і прискорено, підтримуючи 24-36-місячний період повторного тестування. Методи перевірені.

3. Повністю задокументовано та подано в DMF

• Звітну інформацію можна використовувати безпосередньо: звіт про розвиток процесу (включаючи стратегію захисту D-Cit), програму перевірки процесу та звіт, перевірку аналітичного методу, дані про стабільність, профіль домішок (диференціальні ізомери, продукти розпаду D-Cit тощо), структурне підтвердження (ЯМР, MS, ІЧ) і записи серійного виробництва. Співпрацюйте з -аудитами на місці.

DMF було подано до FDA США та дозволено для використання в Китаї, США та Європі.

4. Ланцюг поставок, запасання спецматеріалів

• Цетрорелікс використовує низку спеціальних амінокислот: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, і є лише кілька постачальників цих матеріалів, тому ми заздалегідь зробили страховий запас і закупили з двох джерел.

• Виробничі потужності 10 акрів, стандарти cGMP, відповідність FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Цех синтезу: автоматизований твердофазний синтез ємністю 100 кг
• Цех очищення: кілька наборів препаративної ВЕРХ
• Цех сублімаційної-сушки: 30 квадратних метрів +, промислова-ліофільна сушильна машина
• Чиста зона: клас ISO 7/8
• Лабораторія контролю якості: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, хіральні колонки
• Система якості: контроль змін, управління відхиленнями, CAPA, аудит постачальників, щорічний огляд якості. Співпрацював із FDA, EMA, NMPA щодо -аудитів на місці.

Вітчизняні фармацевтичні підприємства, оцінка консистенції ліофілізованого порошку цетрореліксу для ін’єкцій: сировина, що використовувалася раніше, сильно коливалася в диференціальній ізомерії. Ми надали три валідаційні партії, і диференціальну ізомеризацію стабілізували на рівні нижче 0,07%. Ми також надали контрольний продукт домішок деградації D-Cit і підтвердження структури. Вони успішно пройшли оцінку і тепер постійно здійснюють покупки щомісяця.

Цетрорелікс – це препарат, який широко використовується в допоміжній репродукції, має складну структуру, а стабільність D-Cit є ключовою. Ми накопичили великий досвід у цьому виді продукції, зі стабільним процесом, тонким контролем домішок і повними документами. Якщо ви розробляєте препарати Cetrorelix і вам потрібні API, зв’яжіться з нами.