Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ганірелікс ацетат cGMP виробництва|Антагоніст GnRH API|Наука-Пептид

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Антагоніст GnRH для контрольованої стимуляції яєчників з допоміжної репродукції. Science-Peptide забезпечує Ganirelix Acetate відповідно до стандарту cGMP, із зрілим процесом, чіткими профілями домішок, підтримкою декларацій Китаю, США та Європи та може авторизувати DMF. Ласкаво просимо до нас.

Ganirelix все частіше використовується в області допоміжної репродукції. Пацієнтам, які проходять ЕКЗ, необхідно контролювати стимуляцію яєчників, щоб запобігти передчасному випорожненню фолікулів. Ганірелікс — це «точний перемикач» - швидко-діючої, без «ефекту спалаху» - і належить до того самого класу, що й цетрорелікс, інший антагоніст GnRH. Цетрорелікс, інший антагоніст GnRH.

 

Він має структуру декапептиду з кількома неприродними амінокислотами в послідовності: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (з високим вмістом аргініну). Ці модифікації надають йому високу спорідненість із рецептором GnRH, помірний -період напіввиведення, і його можна вводити підшкірно один раз на день. Лікарською формою зазвичай є попередньо заповнена шприц-ручка, яку пацієнт може вводити вдома.

 

Science-Peptide працює над пептидними API більше 20 років, і ми працювали над Ganirelix протягом багатьох років. Труднощі синтезу цього пептиду полягають у введенні кількох амінокислот типу D- і L-Har, а також у відділенні домішок під час очищення. На даний момент ми маємо стабільні поставки Ganirelix Acetate API від грамів до кілограмів, FDA DMF було подано, і ми підтримуємо Китай, США та Європу для декларування. У спектрі домішок є зрілі схеми контролю диференціальної ізомерії (взаємообмін D/L), відсутні пептиди та окислені домішки.

Чи є Ganirelix циклічним декапептидом? Насправді це лінійний декапептид без дисульфідних зв’язків із особливою структурою: перші кілька амінокислот типу D-, а два бічні ланцюги лізину в середині несуть різні групи ацилювання (адамантанкарбоніл та ізонікотиноїл).

Основні клінічні застосування:

• Контрольована стимуляція яєчників (COS): використовується в циклах ЕКЗ для придушення ранніх піків ЛГ і запобігання ранній фолікулярній овуляції. Почніть з 5-го або 6-го дня циклу стимуляції, доки не відбудеться овуляція.
• Комбінація з ФСГ: у режимі овуляції Ganirelix антагонізує ендогенний GnRH, забезпечуючи більш контрольований ефект FSH.
• Не для тривалого-лікування: короткий-період напіврозпаду, підходить лише для коротко-термінового використання.
• З точки зору API, профіль домішок Ganirelix є досить особливим: через кілька амінокислот типу D- диференціальна ізомерія (наприклад, тип D- змінюється назад на тип L-) є ключовою домішкою; крім того, два сайти ацилювання бічних-ланцюгів, якщо ацилювання неповне або неправильно ацильоване, утворюватимуться ряд пов’язаних домішок. Ми витратили багато зусиль на ці напрямки.

1. Процес зрілий, у основі якого D-амінокислоти та діацилювання
Труднощі синтезу ганіреліксу полягають у тому факті, що кілька амінокислот типу D- не сполучаються так ефективно, як типи L-, і два бічні ланцюги лізину потрібно приєднувати до різних груп ацилювання (адамантанкарбонової кислоти та ізонікотинової кислоти), відповідно. Ми використали наступну стратегію:

• Твердо{0}}синтез: стратегія Fmoc, зв’язування амінокислот типу D- протягом тривалих періодів часу, подвійне сполучення, якщо необхідно.
• Ортогональний захист: з двох лізинів було знято захист за допомогою різних захисних груп (наприклад, Mtt і Dde), і дві ацильні групи були з’єднані послідовно після зняття захисту, щоб уникнути перехресної -реакції.
• Очищення: багато{0}}етапну препаративну ВЕРХ проводили для чистого розділення диференціальних ізомерів, відсутніх пептидів і моноацильованих продуктів (була приєднана лише одна ацильна група).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, а диференціальна ізомеризація становила<0.10% in several successive batches.

2. Контроль якості, з акцентом на диференціальних ізомерах і моноацильованих домішках
Кожна партія випускається для тестування відповідно до cGMP, що покриває вимоги USP/EP, при цьому ми приділяємо особливу увагу:

• Чистота: ВЕРХ більше або дорівнює 99,0%, фактична партія 99,2%-99,5%.
• Диференціальна ізомерія: амінокислоти типу D- можуть рацемізуватись до типу L-. Ми розділили їх на фірмовій хіральній колонці з контролем<0.10%.
• Моноацильовані домішки: проміжні продукти з приєднаним лише адамантанкарбонілом або лише ізонікотиноїлом. Контрольований до<0.15%.
• Відсутні пептиди: загальні відсутні сайти з контролем, загальна кількість відсутніх пептидів<0.5%.
• Окислювальні домішки: тирозин, триптофан у послідовності? У Ganirelix немає триптофану, але тирозин може окислюватися, контроль<0.10%.
• Ендотоксин:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Стабільність досягається як довгостроково, так і прискорено, підтримуючи 24-36-місячний період повторного тестування. Методи перевірені.

3. Повністю задокументовано та подано в DMF

• Звітну інформацію можна використовувати безпосередньо: звіт про розвиток процесу (включаючи ключові параметри етапу діацилювання), програму перевірки процесу та звіт, перевірку аналітичного методу, дані про стабільність, профіль домішок (диференціальні ізомери, моноацильовані домішки тощо), структурне підтвердження (ЯМР, МС, ІЧ) і записи серійного виробництва. Співпрацюйте з -аудитами на місці.

DMF було подано до FDA США і може бути дозволено для використання в Китаї, США та Європі.

4. Ланцюг поставок, запасання спецматеріалів

• Ganirelix використовує ряд спеціалізованих амінокислот: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, а також два реагенти ацилювання. Постачальників цих матеріалів небагато, тому ми заздалегідь зробили страхові запаси і закупили їх у двох джерелах.

• Виробничі потужності 10 акрів, стандарти cGMP, відповідність FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Цех синтезу: автоматизований твердофазний синтез ємністю 100 кг
• Цех очищення: кілька наборів препаративної ВЕРХ
• Цех сублімаційної-сушки: 30 квадратних метрів +, промислова-ліофільна сушильна машина
• Чиста зона: клас ISO 7/8
• Лабораторія контролю якості: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, хіральні колонки
• Система якості: контроль змін, управління відхиленнями, CAPA, аудит постачальників, щорічний огляд якості. Співпрацював із FDA, EMA, NMPA щодо -аудитів на місці.

Вітчизняна фармацевтична компанія, оцінка консистенції ін’єкції Ganirelix: сировина, що використовувалася раніше, мала великі коливання диференціальної ізомеризації. Ми надали три валідаційні партії, і диференціальна ізомеризація була стабілізована на рівні менше 0,06%, а також ми надали контроль і підтвердження структури. Вони успішно пройшли оцінку і тепер щомісяця стабільно здійснюють покупки.

Європейська генерична фармацевтична компанія: потрібен Ganirelix API для подання документів ANDA. Ми авторизували DMF і співпрацювали з аудитом EMA. Аудитор зосередився на контролі моноацильованих домішок - ми представили ортогональну стратегію захисту та дані перевірки видалення очищення. Аудит пройшов, і API був наданий виключно нами.

Фармацевтична компанія США: розробляє попередньо заповнену ін’єкційну шприц-ручку Ganirelix, потребує API високої чистоти з низьким вмістом ендотоксину. Ми поставили чотири партії поспіль з чистотою 99,3%-99,5% і ендотоксином<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix є ключовим препаратом у допоміжній репродукції зі складною структурою та високими вимогами до контролю домішок. Ми накопичили багаторічний досвід у цьому виді, стабільний процес і повну документацію. Якщо ви розробляєте препарати Ganirelix і вам потрібні API, зв’яжіться з нами.